II. Mehmed, Konstantinopolis’i kuşatma hazırlıklarına 1451 sonlarında başladı. Boğaz’ın Anadolu yakasında büyük dedesi I. Bayezid’in yaptırmış olduğu Anadolu Hisarı'nın karşısına o dönemde Boğazkesen adı verilen Rumeli Hisarı’nın inşa emrini verdi. Hisar 1452’nin Ağustos ayında tamamlandı. Böylece boğazın kontrolü Osmanlıların eline geçmiş oldu. Boğazdan geçecek gemiler bundan böyle geçiş parası ödemek zorundaydı. Konstantinopolis’in kuşatılması sırasında kullanılacak olan toplar Erdelli Urban adında bir top dökümcüsü tarafından yapılmıştı. Mehmed kendisinden Konstantinopolis’in surlarını yıkabilecek güçte bir top yapıp yapamayacağını sormuş Urban da "Ne Konstantinopolis, ne de Babil’in surlarının karşı koyabileceği bir top yapabileceğini" söylemişti.

Öte yandan bu gelişmeler karşısında İmparator Konstantinos, Papa ve İtalyan şehirlerinden yardım istemiş ise de sonuçsuz kaldı. Yalnızca Cenova 1452’nin Kasım ayında Giovanni Giustiniani komutasında 700 asker taşıyan Ceneviz kadırgaları 26 Ocak 1453’te Konstantinopolis’e vardı. İmparator Konstantinos, Giovanni Giustiniani’yi kara kuvvetlerinin komutanı yaptı. Böylece Kostantinopolis’teki asker sayısı 8 bin civarına yaklaştı ve limanda da 26 savaş gemisi bulunuyordu. Daha evvel 700 İtalyanı taşıyan 7 Girit ve Venedik gemisi Şubat ayında Konstantinopolis’e vardı. Osmanlı ordusu 23 Mart’ta Edirne’den hareket etti. Nisan’da Konstantinopolis’e vardı. Aynı gün Haliç’in girişi zincirle kapatıldı. Karargâhını Romanus kapısının karşısına Maltepe’ye kuran II. Mehmed son kez teslim çağrısında bulundu ama imparator reddetti. 6 Nisan sabahı ilk saldırı başladı. Kuşatma, aralıklı çatışmalarla 53 gün sürdü. İmparator Konstantinos, Giustinani ile birlikte Romanus kapısını savunuyordu. 20 Nisan günü Papa’nın gönderdiği 3 Ceneviz gemisi ve Sicilya’dan gelen bir Rum yük gemisi akşam saatlerinde Haliç’e girmeyi başardı. Donanmasını bir şekilde Haliç’e indirmesi gerektiğini anlayan II.Mehmed gemilerini karadan geçirmeye karar verdi. Dolmabahçe’den Kasımpaşa’ya uzanan güzergaha kalaslar döşendi ve 70 kadar gemi silindirler üstünde 22 Nisan sabahında Haliç’e indirildi. Böylece Haliç’in kontrolü Osmanlıların eline geçti.

II. Mehmed 24 Mayıs’ta ayın 29’unda karadan ve denizden büyük bir saldırı yapacağını duyurdu ve Osmanlı ordusu 29 Mayıs’ın ilk saatlerinde taarruza başladı. Osmanlılar son taarruzu üç dalga halinde gerçekleştirdiler. İlk iki saat boyunca başıbozuklar surlara saldırdılar, ardından Anadolu birlikleri onların yerini aldı. Son olarak öldürücü darbeyi vurmak üzere yeniçeriler devreye girdi. Bu sırada yaralanan Giustiniani'nin savaş alanından ayrılması şehri savunanların arasında büyük moral bozukluğuna neden oldu. Nihayet sabah saatlerinde Osmanlı askerleri Kerkoporta adlı kapıdan içeri girmeyi başardılar ve kapının üzerindeki burca Osmanlı sancağını diktiler. II. Mehmed fethin ilk günü öğleden sonra şehre girdi. Ayasofya’ya giderek namaz kıldı ve İstanbul’un merkez olduğunu ilan etti. Şehir zorla alınmıştı, bu yüzden dinî hukuka göre yağmalanabilirdi. Yağma 3 gün sürdü.

Fethin hemen ardından II. Mehmed şehrin onarımına başladı. Karaman’dan Sadrazam Mahmut Paşa ve Rum Mehmet Paşa tarafından terzi, berber, demirci, sayaç, nalbant ve semerci gibi zanaatkarlarla; bilim ve din insanları getirtti ve bunları, aksara’ya yerleştirdi. Bu kişiler daha sonra Balkanlara ve Doğu Avrupa’ya göç ettirildiler. Buralara yerleşen bu insanlar, Sırp, Yunan, Bulgar isyanları, 93 Savaşı, Balkan Savaşları ile Lozan Antlaşmasında yer alan nüfus değişimi nedeniyle, bulundukları yerlerden Anavatanları olan Anadolu’ya göç ettiler. II. Mehmed’in Amacı Doğu Roma’yı yıkmak değil onu Osmanlı yapısı içinde diriltmekti. Kuracağı imparatorluk bir İslâm devleti olmakla birlikte Doğu Roma gibi kozmopolit bir yapıya sahip olacaktı. Fatih, şehrin ticaret merkezi olan Galata’dan kaçmış olan Rumların ve Cenevizlilerin dönmesini sağladı. Rum Patrikhanesi’nin yeniden açılmasına izin verdi ve 6 Ocak 1454’te Yorgo Skolaris'i yeni Ortodoks patriği olarak atadı. Ayasofya camiye çevrildiğinden Patrikliğe resmî makam yeri olarak Havariyun Kilisesi verdi. Böylece Ortodoks kilisesini Osmanlı Devleti’nin himayesine aldı. Bu durum, 1774 yılımda Rusya ile yapılan Küçükkaynarca antlaşmasına kadar sürdü. Bu antlaşma ile Ortodoks Kilisesinin himayesi bu tarihten itibaren Rusların eline geçti. Fatih, Ermeni Patrikhanesinin başına 1461 yılında Bursa Psikoposu Hovakim İstanbul Ermeni Patriği olarak atandı. Yahudi hahambaşı bulunmasına izin verdi ve Şehirdeki Yahudilerin hahambaşı olarak Moşe Kapsali atadı. Böylece II. Mehmed İstanbul’u, farklı dinlerden insanların bir arada yaşadığı, ticaret ve kültür merkezi olan bir başkent yapmayı amaçladı.

İstanbul, kayıtlarda Konstantinopolis olarak geçmekte iken 1930 yılında İstanbul olarak kayıtlara girdi. II. Mehmet, İstanbul’u fethettikten sonra Fatih sanını aldı ve Fatih Sultan Mehmet olarak anılmaya başlanıldı.

İstanbul, II. Mehmed’den önce de Emeviler tarafından iki kez, Avarlar, Bulgarlar ve Sırplar tarafından ve Osmanlı padişahları tarafından da kuşatılmış ise de II. Mehmet tarafından fethedildi.

İstanbul’un alınmasıyla birlikte iki ayrı parça durumunda olan Asya ve Avrupa toprakları birleştirildi. Osmanlı Devleti bir imparatorluk oldu ve Yükselme Dönemine girdi. Denizciliğe ve deniz kuvvetlerine ağırlık verildi. Tarihte ilk kez Osmanlılar, İtalya’ya sefer düzenlediler ve Otranto’yu aldılar. Dünyada ilk kez surları, kaleleri ve şatoları yıkan büyük toplar Fatih döneminde döktürüldü. Ayrıca bir sütre gerisine aşırtma gülle atan havan topları yine ilk kez Fatih döneminde yapıldı.